El noveno Obispo Angelopolitano, uno de los más insignes Prelados de su siglo, cuyas esclarecidas virtudes embalsan y son su delicado perfume de la sede Episcopal, el hoy Beato Martín Juan de Palafox y Mendoza, nació en Fitero (reino de Navarra, España) el 24 de junio de 1600, era hijo de Don Jaime Palafox, Marqués de Ariza. miembro de la familia de Aragón y Camarero.
Los primeros años de su vida era conocido como Juan Navarro porque Pedro y María Navarro, criados del marqués, lo recogieron y adoptaron como hijo suyo. A los diez años de edad, el marqués de Ariza reconoció a Juan quien tomó los apellidos Palafox y Mendoza. Quien lo mando a estudiar a las Colegios en Alcalá de Henares y la universidad en Salamanca.
De regreso a Ariza tras cursar estudios, su padre le encomendó el gobierno del marquesado, (1620-1626). En 1626 fue designado diputado de nobleza en las cortes de Monzón en Aragón donde conoció al Conde duque de Olivares, que le ofreció el cargo de fiscal del Consejo de Guerra (1627), por lo que se instaló en Madrid. En 1628 fue nombrado tesorero de la catedral de Tarazona y fiscal del Consejo de Indias.
En 1629 renunció a esta dignidad y decide ser ordenado sacerdote, tiempo después es nombrado visitador del monasterio de las Descalzas Reales de Madrid. Entre diciembre de 1629 y septiembre de 1631, por encargo del rey Felipe IV, realizó un viaje por Europa en el que cumplió varias misiones diplomáticas, entre ellas acompañar a la hermana de Felipe IV, la infanta María de Austria, (de quien era capellán y limosnero mayor por designación real) para casarse en Viena con el rey de Hungría, después emperador, Fernando III. En 1632 fue nombrado consejero del Consejo de Indias.
En 1639 fue presentado por el Rey como Obispo de Puebla de los Ángeles, en Madrid. Siendo confirmado por el Papa Urbano VIII, el 27 de octubre de ese mismo año, llegó a la Nueva España en junio de 1640. Se distinguió por sus esfuerzos en la protección de la población indígena de los colonizadores españoles, prohibiendo emplear cualquier método de conversión que no fuera el de la persuasión.
En mayo de 1642 recibió reales cédulas secreto de Madrid para que se encargara temporalmente del gobierno en lugar del Virrey, nombrándole ocupar provisionalmente visitador y comisionado para someter a juicio al Virrey Don Diego López de Pacheco Cabrera y Bobadilla, Duque de Escalona y Marqués de Villena, de cuya fidelidad al Rey se dudaba en la Corte. Palafox llegó en secreto a la Ciudad de México y la noche del 9 de julio de 1642 mandó arrestarlo, confinándolo en el Convento de Churubusco. Confiscó y remató sus bienes y lo remitió a España.
Durante este periodo, Juan de Palafox ocupó temporalmente el cargo de Virrey de la Nueva España, en funciones desde el 10 de junio al 23 de noviembre de 1642. En este lapso corrigió muchos abusos financieros, formó las ordenanzas para la Universidad de México, la Audiencia y los abogados, y levantó 12 milicias para la defensa, pues temía que pudieran propagarse por la Colonia las revoluciones de Portugal y Cataluña.
Vacante la sede Metropolitana por la muerte de Monseñor Don Feliciano de Vega y Padilla (1641) mientras viajaba desde Acapulco, el Cabildo eclesiástico lo eligió Arzobispo de México el 12 de noviembre de 1643. Palafox no aceptó la dignidad de Arzobispo y regreso a su Obispado en Puebla.
En Puebla fundó el convento de religiosas dominicas de Santa Inés, redactó constituciones para el seminario de San Juan y erigió los colegios de San Pedro (para gramática, retórica y canto llano), y el de San Pablo (para grados académicos), al que dotó de una excelente biblioteca, hoy llamada Palafoxiana siendo la primera biblioteca pública de la nueva España. Creó el colegio de niñas dedicado a la Purísima Concepción y dedicó sus mejores esfuerzos a terminar la Catedral, que finalmente consagró el 18 de abril de 1649.
Su defensa de la Jurisdicción episcopal es un capítulo que sólo puede entenderse teniendo presente la responsabilidad del Obispo como ejecutor de las disposiciones del Concilio Tridentino. El gesto de la designación de Conservadores (mayo de 1647), que llegaron a declarar Sede Vacante con el Obispo presente en el territorio, haciendo caso omiso de tres provisores designados legítimamente para suplirle en caso de ausencia, revestía una gravedad tal que, según diagnosticaba Palafox, amenazaba la estructura misma de la Iglesia. Sobre el tema escribió Palafox mucho y muy claro, obligado a contrarrestar la propaganda de sus adversarios. Sin embargo, en la historiografía eclesiástica, su versión ha tenido menos eco que la contraria.
A causa de no ser aceptado por los regulares a sujetarse a visita y examen, conforme lo disponían varias cédulas reales, Palafox nombró 36 curas regulares y erigió otras tantas parroquias.
Debido a su papel en el contencioso mencionado, encontró la hostilidad de los jesuitas (1645), lo que motivó su gran animadversión hacia ellos. En dos ocasiones (1647 y 1649) manifestó mediante quejas formales ante el papado de Roma sus desavenencias. Inocencio X, sin embargo, rechazó estimar sus censuras, y todo lo que pudo obtener fue un informe de 14 de mayo de 1648 que instaba a los jesuitas a respetar la jurisdicción episcopal, pero le exhorta a ser más amable y moderado hacia los jesuitas
En mayo de 1649 Palafox salió rumbo a España. Estando en España el obispo fue transferido a la diócesis de Osma, el 24 de noviembre de 1652. El 27 de mayo de 1653 Inocencio X emitió un nuevo Breve en el que confirmaba su decisión previa a favor de Palafox.
Siendo obispo de Osma, murió a los pocos años en 1659. Está enterrado en su Catedral, en una capilla (Capilla del Venerable Palafox) proyectada por Juan de Villanueva.